Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов кальциевых каналов на свойства пульсовой волны и эндотелиальную функцию у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска

1. Как правильно выбрать «базовый» лекарственный препарат? (С учетом пространности клинических рекомендаций на этот счёт, приоритетности принципа снижения АД per se как первой цели, и активной рекламы определенных брендов);
2. Как удостоверится, что лекарство в действительности будет эффективно предотвращать осложнения у конкретного пациента? (При избытке данных доказательной медицины, порой противоречивых и ориентированных на «жёсткие» конечные точки, что порой затрудняет оценку эффективности в краткосрочном периоде, во время подбора терапии);
3. Как убедить нашего российского пациента постоянно и ежедневно принимать лекарство? (Принимая во внимание обилие биодобавок и нетрадиционных методов лечения, сулящих наибыстрейший эффект, склонности многих больных к фатализму и малом доверии к традиционной медицине).

Наше исследование преследовало не только сугубо научные цели – оценить степень повреждения эндотелия и сосудов разного калибра, сравнить трудоёмкий традиционный метод оценки эндотелиальной функции и новый, более удобный, фотоплетизмографический, сравнить эффекты двух самых широко применяемых классов антигипертензивных препаратов на функцию сосудов. Планируя настоящую работу, мы пытались натянуть нити между клинической практикой, разворачивающейся у постели больного (где наиболее важен ясный эффект – снижение АД), и доказательной медициной, ориентированной, в первую очередь, на улучшение прогноза. Изменяющиеся в ходе лечения функция эндотелия и показатели жёсткости и тонуса сосудов представляются отличными ранними маркерами, позволяющими прогнозировать отдаленный эффект терапии и, не лукавя, дать пациенту ответы на частые вопросы о степени повреждения его сосудов и влиянии на них проводимой терапии, что крайне важно в отношении повышения приверженности к лечению.

Пациенты и методы

В исследование включались пациенты с АГ высокого риска (риск по SCORE > 5 %). Лица со сниженной фракцией выброса левого желудочка, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом и заболеваниями периферических сосудов, васкулитами, заболеваниями воспалительной природы а также больные, имеющие абсолютные показания к назначению иАПФ и/или БКК, исключались из исследования.

В итоге в исследование было включено 61 больных, из которых 28 были рандомизированы в группу блокаторов кальциевых каналов (преимущественно здесь использовался фелодипин, 10 мг 1 раз в сутки или амлодипин, 10 мг в сутки), 33 – в группу иАПФ (рамиприл 10 мг в сутки или эналаприл 20 мг в сутки, или лизиноприл 20 – 40 мг в сутки). Дополнительно все больные получали тиазидные или тиазидоподобные диуретики, и, при необходимости фуросемид, в/в, 20 – 60 мг. Также по показаниям применялись статины (аторвастатин, симвастатин).

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования АГ – артериальная гипертензия, ЭФ – эндотелиальная функция. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, УЗИ – ультразвуковое исследование. Период наблюдения в стационаре составлял 3 – 5 недель.

Преобладающими жалобами были усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 59 ± 10 лет, средняя длительность анамнеза АГ – 16 ± 7 лет. Две трети пациентов были женского пола, преобладали тучные больные – средний ИМТ составил 31 ± 4 кг/м². Сахарный диабет второго типа был диагностирован у 12 % больных. Группы достоверно не различались по возрасту, полу и сердечно-сосудистому риску, см. таблицу 1.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование.

Примечание. Статистически значимых различий между группами отмечено не было.

Период наблюдения соответствовал срокам лечения в стационаре в соответствие с медико-экономическими стандартами и составлял от 3-х до 5-ти недель. На фоне проводимого лечения у всех больных были достигнуты целевые цифры АД (< 130 и 80 мм рт.ст.), что сделало возможным дальнейшее сравнение групп.

В первые сутки после поступления и при завершении исследования проводились оценка функции эндотелия с использованием ультразвукового (Sequoia 512, Siemens, линейный датчик 6 МГц) и фотоплетизмографического методов (АнгиоСкан-01, Фитон), а также контурный анализ пульсовой волны (АнгиоСкан-01, Фитон).

Контурный анализ пульсовой волны объёма и проба с реактивной гиперемией (окклюзионная) проба проводилась в утренние часы, строго натощак, пациенты не курили и не употребляли кофе перед процедурой. Исследование проводилось в тихом, затемнённом помещении, при температуре 20 – 22оС. При проведении исследования пациенты находились в положении лёжа на спине, кисти их рук с фотоплетизмографическими датчиками были неподвижны. Датчики прибора АнгиоСкан-01 устанавливались на концевых фалангах указательных пальцев рук, манжета манометра располагалась на правом предплечье, на 2 – 3 см выше локтевого сгиба.

Первоначально, использованием АнгиоСкан-01, проводился автоматизированный контурный анализ пульсовой волны, оценивались такие показатели как: частота пульса (ЧП), индекс жёсткости (SI, stiffness index), устойчивый индекс жёсткости (SIr, reference stiffness index), индекс отражения (RI, reflection index), индекс аугментации (AIx, augmentation index), индекс аугментации, нормализованный для ЧП = 75 (AIx75), возрастной индекс (AGI, aging index), возраст сосудистой системы (VA, vascular aging), продолжительность систолы (ED, ejection duration), длительность пульсовой волны, (PD, pulse duration), продолжительность систолы с процентах (%ED), центральное систолическое АД (SPa, systolic pressure aortic).

Затем, с целью оценки функции эндотелия, проводилась окклюзионная проба, в ходе которой параллельно анализировались прирост диаметра плечевой артерии (по данным УЗИ) и увеличение амплитуды пульсовой волны (с использованием фотоплетизмографии). Линейный ультразвуковой датчик 6 МГц располагался в зоне проекции плечевой артерии на 1 – 2 см выше локтевой ямки. После удовлетворительной визуализации плечевой артерии проводилось контрольное измерение её внутрипросветного диаметра. Измерение диаметра плечевой артерии до окклюзии, как и в последующем, проводилось во время диастолы сердца, когда просвет артерии максимален. Для этого, параллельно исследованию проводилась одноканальная запись ЭКГ. Кроме того, до окклюзии артерии регистрировалась минутная запись сигнала на приборе.

Далее с помощью манжеты перекрывался кровоток в плечевой артерии на 5 минут, всё это время давление поддерживалось на уровне 300 мм рт.ст. По истечении 5 минут давление быстро стравливалось, проводились замеры диаметра артерии сразу после прекращения окклюзии, спустя 15, 30, 60 и 90 секунд, сигнал на приборе регистрировался в течение 2 минут. Всё время проведения исследования ультразвуковой датчик располагался строго в одном положении.

Для оценки степени пророста диаметра плечевой артерии мы брали отношения исходного диаметра к максимальному, зарегистрированному на отметках 0, 15, 30, 60 или 90 секунд. Степень увеличения амплитуды пульсовых волн рассчитывался автоматически.

Исследования проводились исходно, при поступлении пациентов в стационар, а также спустя 3 – 5 недель после начала терапии.

Анализ данных проводился с использованием программы "STATISTICA 7.0", были вычислены описательные статистики, критерий хи-квадрат и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна-Уитни и Стьюдента (в случае если распределение величин отвечало критериям нормальности) с оценкой их значимости р. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р < 0,05.

Результаты

Контурный анализ пульсовой волны

При проведении контурного анализа пульсовой волны у всех пациентов регистрировалась форма пульсовой волны типа «В» и «А», что свидетельствует об увеличении жёсткости сосудов.

При исследовании основных параметров пульсовой волны до начала терапии были получены следующие результаты (см. табл. 2).

Таблица 2. Результаты контурного анализа пульсовой волны до начала терапии

Примечание: SI – индекс жёсткости, RI – индекс отражения, AIx – индекс аугментации, AIx75 – индекс аугментации, нормализованный для частоты пульса 75 ударов в минуту, Spa – центральное АД. Значение р дано для сравнения между группами.

Среднее значение индекса жёсткости крупных проводящих артерий (SI) составило 5,63±1,99 м/с, среднее значение индекса отражения мелких резистивных артерий (RI) – 36,59±15,43 %, среднее значение индекса аугментации (AIx) – 40,73±14,85 %, среднее значение индекса аугментации, нормализованного для частоты пульса 75 ударов в минуту (AIx75) – 36,28±13,87 %, среднее значение центрального АД (Spa) в аорте и брахиоцефальных артериях – 146,13±21,57 мм рт.ст. У всех пациентов, включённых в исследование, значения AIx, а также AIx75 были положительными.

Различия между группами не достигли уровня статистической значимости, что сделало возможным их дальнейшее сравнение.

Изменения основных параметров пульсовой волны после проведения курса терапии представлены в таблице Х. В группе иАПФ отмечалось достоверное снижение индекса жёсткости на 0,98 м/с и центрального АД на 20,68 мм рт.ст. (p < 0,05). Кроме того, в той же группе отмечалась тенденция к достижению уровня статистической значимости между индексами отражения до лечения и после курса терапии, разница составила 8,11 %, p = 0,066. Индекс аугментации снизился на 2,06 %, р = N/S.

В группе БКК отмечалось достоверное снижение индекса жёсткости на 0,97 м/с и центрального АД на 26,94 мм рт.ст. (p < 0,05). В той же группе отмечалась тенденция к достижению уровня статистической достоверности между индексами отражения до лечения и после курса терапии, разница составила 7,39 %, p = 0,082. Индекс аугментации при этом снизился всего на 0,09 %, р = N/S.

Следует отметить, что в обеих группах были достигнуты целевые цифры АД, что дало возможность сравнивать группы. В группе иАПФ отмечалось более выраженное уменьшение индекса жёсткости, чем в группе БКК (р = 0,002). Кроме того, отмечалась тенденция к достижению статистической значимости между различиями в степени снижения индекса аугментации: в группе иАПФ степень снижения AIx была больше, чем в группе БКК (р = 0,086), см. таблицу 3.

Таблица 3. Изменения параметров пульсовой волны на фоне терапии

Примечание: ?SI – изменение индекса жёсткости на фоне лечения, ?RI – изменения индекса отражения, ?AIx – изменение индекса аугментации, ?Spa – изменение центрального АД. Различия, достигшие уровня статистической достоверности, (p < 0,05), отмечены жирным шрифтом.

Таким образом, на фоне антигипертензивной терапии отмечалось достоверное снижение центрального АД в аорте и брахиоцефальных артериях и уменьшение индекса жёсткости крупных резистивных артерий. Кроме того, отмечалась тенденция к достижению статистической достоверности между индексами резистентности мелких мышечных артерий до и после лечения у пациентов обеих групп. Не удалось выявить различий между индексами аугментации, определенными до и после курса терапии.

При сравнении результатов, полученных в группах, между собой в группе иАПФ отмечалось более выраженное снижение индекса жесткости и индекса аугментации.

Оценка эндотелиальной функции

Для оценки функции эндотелия сосудов использовалась проба с реактивной гиперемией. Результаты пробы оценивались двумя способами: путём подсчёта прироста диаметра плечевой артерии после пятиминутной окклюзии (при помощи ультразвуковой визуализации артерии), а также оценкой степени увеличения амплитуды пульсовых волн (фотоплетизмографический метод, АнгиоСкан-01). Исходно среднее значение прироста диаметра плечевой артерии после пятиминутной окклюзии составило 5,91±2,29 %. По данным фотоплетизмографии, амплитуда пульсовых волн исходно увеличилась в среднем в 1,62±0,38 раз. Результаты, полученные в группах, представлены в таблице 4.

После курса антигипертензивной терапии отмечалось некоторое увеличение данных показателей в обеих группах: прирост диаметра плечевой артерии в группе иАПФ составил 6,68±2,88 %, амплитуда пульсовых волн увеличилась в 1,75±0,69 раз. В группе БКК эти показатели составили, соответственно, 6,15±2,26 % и 1,77±0,89 раз. Следует отметить, что в группе иАПФ имелась тенденция к достижению статистической значимости между различиями исходно и после курса терапии (см. табл. 4). При сравнении результатов, полученных в группах, между собой значимых различий получено не было.

Таблица 4. Результаты пробы с реактивной гиперемией (окклюзионной пробы)

Таким образом, некоторый прирост диаметра плечевой артерии, а также увеличение амплитуды пульсовых волн, зафиксированное в группе иАПФ, позволяют сделать вывод о наличии тенденции к улучшению эндотелиальной функции сосудов за указанный период наблюдения в данной группе.

Следует отметить, что результаты, полученные нами при использовании двух методов оценки функции эндотелия сосудов (ультразвуковой и фотоплетизмографический, «АнгиоСкан-01») характеризовались достаточным коэффициентом корреляции, равным 0,41, р < 0,05.

Обсуждение

На основании результатов, полученных в ходе исследования, можно сделать вывод о том, что в российской популяции у пациентов с АГ и другими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются изменения сосудов, характеризующиеся повышением жёсткости сосудистой стенки, а также дисфункцией сосудистого эндотелия.

У всех пациентов, включённых в исследование, регистрировались формы кривой пульсовой волны типа «В» и «А». Данные типы кривых расцениваются как патологические и характеризуются уменьшением временного промежутка между прямой и отражённой пульсовыми волнами.

В норме максимум отражённой волны приходится на диастолу и позднюю систолу, при этом формируются пульсовые волны типа «С», характерные для молодых, здоровых людей, при сохранённой эластичности сосудов. В данном случае отражённые волны из нижней половины тела увеличивают центральное диастолическое АД в период ранней диастолы, что является необходимым для нормального кровенаполнения коронарных и брахиоцефальных артерий. С возрастом, а также при увеличении жёсткости сосудистой стенки, формируются патологические «В» и «А» типы форм пульсовых волн, при этом отражённые волны приходят в восходящую часть аорты в период ранней систолы, что значительно увеличивает постнагрузку на миокард левого желудочка, а также ведёт к росту центрального АД в аорте и брахиоцефальных артериях.

Для оценки основных параметров пульсовой волны при проведении контурного анализа за референсные принимались следующие значения. О сохранённой эластичности аорты свидетельствовал SI равный 5 – 8 м/с, нормальный тонус мелких мышечных артерий регистрировался при RI менее 30 %. При интерпретации параметра индекса аугментации учитывалась не только количественная, но и качественная характеристики (знак показателя). Следует учитывать, что нормальным считается отрицательное значение индекса аугментации, а при его положительном или нулевом значении можно говорить о повышенной жёсткости сосудов.

Для всех пациентов, включённых в исследование, было характерно увеличение жёсткости аорты и крупных проводящих артерий, а также повышение тонуса мелких резистивных артерий, что отражалось в небольшом увеличении индексов жёсткости (SI) до 5,53±1,99 м/с, отражения (RI) – до 36,59±15,43 % и аугментации (AIx) до 40,73±14,85 %, при этом значение индекса аугментации было положительным. Кроме того, отмечалось повышение среднего уровня центрального АД, которое было ожидаемым у пациентов с длительным анамнезом АГ.

Расчетное систолическое (центральное) АД в проксимальном отделе аорты достигало 146,13±21,57 мм рт.ст. Результаты, полученные в ходе исследования, совпадали с данными иностранных и отечественных авторов [Милягин, АГ].

Дисфункция эндотелия служит мощным независимым предиктором развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов высокого риска, в том числе пожилых пациентов, пациентов с АГ, атеросклеротическим поражение периферических сосудов, у пациентов, перенёсших чрескожные коронарные вмешательства [Halcox, Circ, 2009]. При данных патологических процессах дисфункция эндотелия выступает и как причина, и как маркёр локального воспаления и высокого протромботического потенциала артериальной стенки, что увеличивает риск дестабилизации атеросклеротических бляшек и развития артериального тромбоза. Результаты недавних работ указывают на то, что дисфункция эндотелия достаточно коррелирует с другими факторами кардиометаболического риска, такими как сахарный диабет, индекс массы тела, высокая концентрация общего холестерола и холестерола липопротеинов низкой плотности, курением [Hamburg, Circ, 2008; Bonetti, JACC, 2007; Lind, Art Thromb V Biol, 2005; Halcox, Circ, 2009].

Для исследования функции эндотелия нами была использована проба с реактивной гиперемией (манжеточная, окклюзионная проба). Оценка результатов пробы проводилась с использованием ультразвукового и фотоплетизмографического методов. В настоящее время оценка функции эндотелия сосудов осуществляется при помощи нескольких методов. «Золотым стандартом» служит ангиографический метод с интракоронарным введением ацетилхолина. В работе Bonetti et al. было показано, что у пациентов, имеющих дисфункцию эндотелия по данным коронарной ангиографии с введением ацетилхолина, отмечается также уменьшение нарастания амплитуды пульсовых волн после окклюзии плечевой артерии по данным периферической артериальной тонометрии [Bonetti, JACC, 2007]. Полученные результаты свидетельствовали о высокой точности фотоплетизмографии в оценке функции эндотелия, корреляция с коронарографией с введение ацетилхолина составила 0,4.

В работе Lind et al., 2002 проводилось сравнение трёх основных методов оценки функции эндотелия у молодых, здоровых добровольцев. Результаты, полученные в ходе исследования, говорят о том, что данные аппланационной тонометрии с использованием ?2-агонистов, достаточно сильно коррелируют с данными венозной окклюзионной плетизмографии с внутриартериальным введением ацетилхолина (r = – 0,41). В том же исследовании было показано, что результаты, полученные при использовании ультразвукового метода оценки эндотелий зависимой дилатации, значительно слабее соотносились с результатами двух других методов (r от – 0,18 до + 0,13) [Lind, Clin science,2002].

Те же авторы в исследовании PUVIS (2005), поставили задачу сравнить различные методы оценки эндотелий зависимой дилатации у пожилых пациентов (возраст старше 70 лет), высокого риска. В качестве контрольной группы были включены здоровые добровольцы. В обеих группах результаты, полученные при использовании инвазивной венозной окклюзионной пробы, достаточно сильно соотносились с результатами, полученными при анализе пульсовой волны с использованием аппланационной тонометрии с ?2-агонистами. В то же время, данные ультразвукового метода достоверно не соотносились с данными двух других методов [Lind, Art Thromb V Biol, 2005]. При этом нарушения, выявленные как с помощью ультразвукового метода, так и при пробе с ацетилхолином, служили независимыми факторами сердечно-сосудистого риска, что подтверждает тот факт, что дисфункция эндотелия крупных проводящих артерий и резистивных артерий независимо друг от друга вносит свой вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Также провели прямое сравнение ультразвукового метода оценки эндотелий-зависимой дилатации и периферической артериальной тонометрии. В данном исследовании результаты, полученные при использовании двух методов, характеризовались достаточно сильной корреляцией (r = 0,55, p < 0,0001) [Kuvin, AHJ, 2002].

При неоспоримых преимуществах ультразвукового метода, неинвазивности, относительной простоты и безопасности, этот метод имеет также значительные недостатки. В первую очередь – это сильная зависимость точности результатов от профессиональной подготовки исследователя, техническая сложность в проведении исследования, а также то, что важность проведения исследования в утренние часы часто негативно воспринимается сотрудниками загруженной ультразвуковой лаборатории, которые нередко оспаривают необходимость оценки функции эндотелия.

В повседневной клинической практике представляется особенно привлекательным использование простых в эксплуатации и достоверных методов оценки состояния сосудистой стенки. Таким методом служит использованный в данном исследовании метод фотоплетизмографии, на котором основана работа прибора «АнгиоСкан-01». Данный метод оценивает результат манжеточной пробы по степени увеличения амплитуды пульсовых волн после окклюзии плечевой артерии. Результаты, полученные нами при использовании двух методов оценки функции эндотелия, характеризовались достаточным коэффициентом корреляции, r = 0,41.

В соответствии с международными руководствами по проведению пробы с реактивной гиперемией, в качестве референсных значений нами были использованы следующие показатели. О сохранённой функции эндотелия свидетельствовал прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии равный или превышающий 10 %, при проведении ультразвукового исследования, или увеличении амплитуды пульсовых волн в 2 и более раз по данным прибора «АнгиоСкан». Таким образом, в исследуемой нами популяции отмечалось наличие эндотелиальной дисфункции, выражающейся в снижении постокклюзионного прироста диаметра плечевой артерии до 5,91±2,29 % по данным ультразвукового исследования и снижении степени изменения амплитуды пульсовых волн до 1,64±0,38 раз, по данным «АнгиоСкана».

В соответствии с протоколом исследования, все пациенты были рандомизированы в группы иАПФ и БКК. После курса терапии у всех пациентов были достигнуты целевые уровни АД и отмечалось значимое снижение показателей центрального систолического АД, а также индексов жёсткости и отражения.

Сходные результаты были получены авторами исследования CAFE, в котором, в группе пациентов, получающих комбинированную терапию амлодипином и периндоприлом, отмечалось более выраженное снижение центрального АД, чем в группе атенолола, несмотря на то, что в обеих группах были достигнуты целевые уровни периферического АД. Следует отметить, что в данном исследовании уровень центрального АД строго коррелировал с комбинированной конечной точкой, включающей общее количество сердечно-сосудистых осложнений и нарушение функции почек [Williams, Circ, 2006]. В нашем исследовании было показано, что у пациентов, получавших иАПФ, уменьшение значения индекса жёсткости было более выраженным, чем в группе БКК.

Несмотря на столь обнадёживающие результаты, их трактовка представляется неоднозначной. Учитывая тот факт, что все включённые в исследование пациенты достигли целевого уровня АД, снижение значений индексов жёсткости и отражения могло быть связано не столько с уменьшением жёсткости сосудистой стенки per se, сколько со снижением общего сосудистого сопротивления вследствие нормализации АД.

При оценке функции эндотелия нами не было получено значимых различий между исходными данными и данными, полученными после курса терапии. Несмотря на это, была отмечена тенденция к улучшению функции эндотелия в группе иАПФ. Улучшение функции эндотелия отмечалось при оценки обоих методов исследования и составляло до 20 % в среднем (при исходном приросте диаметра плечевой артерии 5,53±2,45 %, по окончанию периода наблюдения постокклюзионный прирост в диаметре составил 6,68±2,88). По-видимому, отсутствие достоверных изменений связано с недостаточным периодом наблюдения, длившимся, соответственно протоколу исследования, 3 – 5 недель, или с относительно малым количеством включенных пациентов. Полученные нами данные совпадают с данными иностранных авторов. В исследовании TREND на фоне применения иАПФ квиналаприла отмечалось значимое улучшения функции эндотелия сосудов по данным ангиографии с внутриартериальным введением ацетилхолина [Mancini, Circ, 1996]. Следует отметить, что период наблюдения в данном исследовании составлял 6 месяцев.

Заключение

При контурном анализе пульсовых волн у пациентов с АГ высокого риска и сохранённой фракцией выброса ЛЖ определяются специфические изменения, отражающие повышенную жёсткость сосудов у таких пациентов. Эти изменения заключаются в повышении индекса жёсткости крупных проводящих артерий, повышении индекса отражения мелких мышечных артерий, росте индекса аугментации и центрального систолического АД. При проведении пробы с реактивной гиперемией у таких пациентов наблюдаются признаки эндотелиальной дисфункции, как по данным ультразвукового метода, не уступающего по информативности «золотому стандарту», – ангиографии с внутриартериальным введением ацетилхолина, так и по данным фотоплетизмографического метода.

Нами было показано, что результаты, полученные при использовании обоих методов оценки функции эндотелия, характеризуются высоким коэффициентом корреляции, что позволяет широко использовать неинвазивный, технически удобный и не требующий специальной подготовки метод фотоплетизмографии (АнгиоСкан-01) в клинической практике. Диагностическая значимость этого метода заключается в том, что контурный анализ пульсовой волны, определение функции эндотелия и измерение центрального АД позволяет определить механизмы артериальной гипертензии у каждого конкретного пациента, что позволяет выработать индивидуальный подход к терапии.

При рациональном выборе антигипертензивной терапии следует учитывать наличие у препаратов различных групп специфических свойств, позволяющих достичь успеха в лечении АГ за пределами непосредственного снижения АД. В первую очередь это относится к их способности в различной степени влиять на функцию эндотелия и жёсткость сосудистой стенки.